6月15日，國際著名學術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國科學院－馬普計算生物學研究所楊力研究組和中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組關(guān)于環(huán)形RNA（circRNA）研究的最新進展：“Coordinated circRNA biogenesis and function with NF90/NF110 in viral infection”。該研究通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)了一系列與環(huán)形RNA生成加工等密切相關(guān)的反式作用蛋白因子，包括與抗病毒免疫相關(guān)的NF90和NF110等，揭示其通過結(jié)合兩側(cè)內(nèi)含子配對序列進而促進環(huán)形RNA產(chǎn)生的機制，并闡明環(huán)形RNA通過與NF90/NF110的競爭性結(jié)合在抗病毒免疫過程中發(fā)揮重要功能作用。
研究組系統(tǒng)揭示了順式元件－內(nèi)含子互補配對序列對環(huán)形RNA表達的關(guān)鍵作用（Zhang et al., Cell 2014; Zhang et al., Cell Rep 2016）；表明不同順式內(nèi)含子互補配對序列的競爭性配對可以導致環(huán)形RNA的可變反向，進而從一個基因位點產(chǎn)生多個環(huán)形RNA分子（Zhang et al., Genome Res 2016）；通過系統(tǒng)衡量不同物種中順式作用元件對環(huán)形RNA生成的作用，闡明了人基因組中所蘊含的大量Alu序列是環(huán)形RNA在人中高表達的主要原因之一（Dong et al., RNA Biol 2017）。盡管已有的這些研究在多個水平系統(tǒng)揭示了順式內(nèi)含子互補配對序列對環(huán)形RNA生成的關(guān)鍵調(diào)控作用，但是雖然具有相同的基因組序列，同一位點的環(huán)形RNA表達在不同的組織/細胞中存在著非常大的差異，這表明還存在反式因子水平的調(diào)控作用。同時，雖然已有一些特殊環(huán)形RNA的功能被逐漸揭示出來，對大部分環(huán)形RNA在細胞中的重要功能研究還缺乏系統(tǒng)的研究，我們認為與環(huán)形RNA結(jié)合的蛋白因子可能與環(huán)形RNA的重要生物學功能密切相關(guān)。
在這項最新的研究中，科研人員通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)了一系列與環(huán)形RNA生成加工等密切相關(guān)的反式作用蛋白因子，包括與抗病毒免疫相關(guān)的NF90和NF110等，敲低NF90/NF110均可以顯著降低內(nèi)源環(huán)形RNA的表達，其主要通過結(jié)合環(huán)化外顯子兩側(cè)的內(nèi)含子配對序列進而促進環(huán)形RNA的加工。更為重要的是，NF90/NF110也和成熟的環(huán)形RNA直接結(jié)合形成circRNP，并在抗病毒過程中發(fā)揮重要的免疫功能。當病毒感染時，NF90/NF110出核并導致環(huán)形RNA表達降低；同時，NF90/NF110更多地從circRNP中被釋放出來結(jié)合到病毒mRNA上，發(fā)揮抗病毒的作用（如圖所示）。研究還發(fā)現(xiàn)，無論是內(nèi)源存在的環(huán)形RNA、還是人為構(gòu)建的環(huán)形RNA都具有這種結(jié)合NF90/NF110發(fā)揮功能的潛力，這表明環(huán)形RNA參與抗病毒免疫反應(yīng)的普遍性。
該項研究在陳玲玲研究員和楊力研究員的共同指導下，由生化與細胞所博士研究生李響、劉楚霄和計算生物學所助理研究員薛蔚共同完成。該研究得到生化與細胞所分子生物學技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺、化學生物學技術(shù)平臺以及計算生物學所生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中心多維組學數(shù)據(jù)平臺的大力支持，并得到來自科技部、基金委和中科院的經(jīng)費支持。 (科技處)
論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2017.05.023
圖: 全基因組篩選以及NF90/NF110對circRNA表達和病毒免疫功能的調(diào)控機制
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